ผู้ป่วยส่วนใหญ่สามารถควบคุมอาการของโรคข้อกระดูกอ่อนเสื่อมได้ด้วยการออกกำลังกาย กายภาพบำบัดหรือวิธีการต่างๆ ดังที่กล่าวมาข้างต้น ในขณะที่ผู้ป่วยบางคนต้องการยาที่ช่วยในการลดอาการเจ็บปวด ยาบางชนิดต้องรับประทานทุกวันต่อเนื่อง ในขณะที่ยาบางชนิดรับประทานเฉพาะเวลาที่มีอาการมากๆ แพทย์จะเป็นผู้แนะนำชนิดของยาและความบ่อยของการรับประทานยา

ยาส่วนใหญ่ที่ใช้ในการรักษาโรคข้อกระดูกอ่อนเสื่อมจะได้รับการกล่าวในที่นี้ ยังมียาและวิธีการอีกหลายชนิดที่ยังคงอยู่ในขั้นการทดลองและศึกษาอยู่ ซึ่งจะไม่กล่าวไว้ในที่นี้

ยาแก้ปวด
ยาแก้ปวดชนิดที่ถูกและปลอดภัย และแสดงให้เห็นว่ามีประโยชน์ในการรักษาอาการปวดในผู้ป่วยโรคข้อกระดูกอ่อนเสื่อม คือ พาราเซตามอล (paracetamol) หรืออะเซตามิโนเฟน (acetaminophen) ผลในการลดปวดของยาพาราเซตามอล
อยู่ในระดับปานกลาง และถึงแม้จะช่วยลดอาการปวดได้ แต่ยาพาราเซตามอลไม่ช่วยลดอาการบวมและอาการอักเสบที่มีขึ้นได้ในผู้ป่วยโรคข้อกระดูกอ่อนเสื่อมเหมือนกับกลุ่มยาต้านการอักเสบชนิดที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ (nonsteroidal anti-inflammatory drugs: NSAIDs) ยาพาราเซตามอลเป็นยาที่ถูกกว่าและปลอดภัยกว่ายากลุ่ม nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) ดังนั้น ผู้ป่วยสมควรที่จะลองใช้ยาพาราเซตามอลเพื่อลดอาการเจ็บปวดก่อนที่จะใช้ยาตัวอื่นซึ่งแพงกว่าและมีผลข้างเคียงมากกว่า ขนาดของยาในผู้ใหญ่ที่มีการทำงานของตับปกติ คือ 1-2 เม็ด ทุก 4-6 ชั่วโมง หรือประมาณ 4 กรัมต่อวัน

ผู้ป่วยบางคนอาจมีความจำเป็นที่ต้องได้รับยาในกลุ่มที่มีโอกาสติดได้ แต่มีประสิทธิภาพในการลดอาการปวดมากกว่า ยาในกลุ่มนี้ เช่น ทรามาดอล (tramadol) โคเดอีน (codeine) ยาในกลุ่มนี้ถึงแม้จะมีฤทธิ์ในการแก้ปวดมากกว่า แต่ก็ไม่มีฤทธิ์ลดการอักเสบ ยายังอาจทำให้มีอาการคลื่นไส้ อาเจียน และท้องผูก และที่สำคัญคือการติดยาได้

ยาต้านการอักเสบชนิดที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ (nonsteroidal anti-inflammatory drugs: NSAIDs)

ยา NSAIDs (ย่อมาจาก nonsteroidal anti-inflammatory drugs) ช่วยลดอาการเจ็บปวด ลดอาการยึด บวม อาการอักเสบของข้อ ยาในกลุ่มนี้ประกอบด้วยยามากมายหลายชนิด เช่น ไอบูโปรเฟน (ibuprofen) นาพรอกเซน (naproxen)
ไดโคลฟีแนค (diclofenac) หรือในชื่อการค้าเช่น Voltaren^® เป็นต้น ยาในกลุ่มนี้ออกฤทธิ์โดยการลดการสร้างสารพรอสตาแกลนดิน (prostaglandins) ซึ่งเป็นสารที่ทำให้เกิดการอักเสบและการเจ็บปวด แต่ถึงอย่างนั้นก็ตาม สารพรอสตาแกลนดินยังพบได้ในกระเพาะอาหารและไต ซึ่งช่วยในการทำงานของอวัยวะดังกล่าว ดังนั้น ผลข้างเคียงที่สำคัญของการรับประทานยาในกลุ่มนี้ คือ การเกิดการอักเสบและเป็นแผลในกระเพาะอาหาร และการทำงานของไตที่ลดลง ดังนั้น ยาในกลุ่ม nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) นี้จึงไม่ควรใช้ในกลุ่มของผู้ป่วยที่มีประวัติเป็นแผลในกระเพาะอาหาร โดยเฉพาะผู้ป่วยที่มีเลือดออกจากกระเพาะอาหารหรือลำไส้ที่ยังไม่ได้รับการรักษา ยาในกลุ่ม nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) ทุกตัวรวมทั้งยาในกลุ่ม COX-2 (cyclooxygenase-2) inhibitors (ดูข้างล่าง) จึงห้ามใช้ในผู้ป่วยที่มีปัญหาเรื่องไต เนื่องจากจะทำให้ไตวายได้ ถ้าผู้ป่วยมีประวัติกระเพาะอาหารอักเสบหรือมีอาการปวดท้องเมื่อรับประทานยา nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) แพทย์มักจ่ายยาลดกรดในกระเพาะร่วมด้วยหรือจ่ายยาพาราเซตามอล ทรามาดอล หรือยากลุ่ม nonacetylate เช่น ซาลซาเลต (salsalate) ซึ่งมีความปลอดภัยต่อกระเพาะอาหารและระบบไตมากกว่า
ยา nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) ในกลุ่มใหม่มีชื่อว่า COX-2 (cyclooxygenase-2) inhibitors เช่น ซีลีคอกซิบ (celecoxib) หรือในชื่อการค้า เช่น Celebrex^® อิโทริคอกซิบ (etoricoxib) หรือในชื่อการค้า เช่น Arcoxia^® เป็นต้น ออกฤทธิ์โดยการลดพรอสตาแกลนดินในบริเวณที่มีการอักเสบ แต่ไม่ลดพรอสตาแกลนดินที่อยู่ในกระเพาะอาหาร ดังนั้น จึงค่อนข้างปลอดภัยต่อผู้ป่วยที่มีประวัติกระเพาะอาหารอักเสบเป็นแผล แต่ยังคงมีผลในการลดการทำงานของไตในผู้ป่วยที่มีการทำงานของไตผิดปกติเหมือนกับยากลุ่ม nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) ตัวอื่นอยู่ จึงไม่ควรใช้รักษาในผู้ป่วยที่มีการทำงานของไตผิดปกติ
ยาในกลุ่ม COX-2 (cyclooxygenase-2) inhibitors ค่อนข้างแพงแต่ก็สะดวก เนื่องจากรับประทานเพียงวันละ 1-2 ครั้งเท่านั้น สิ่งสำคัญที่จะต้องกล่าวถึงคือ ไม่ควรใช้ยา nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) สองชนิด หรือยา nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) ร่วมกับ COX-2 (cyclooxygenase-2) inhibitors เนื่องจากยาในกลุ่มนี้มีวิธีการออกฤทธิ์ที่คล้ายกัน การใช้ยาสองชนิดร่วมกัน นอกจากจะไม่มีประโยชน์และเสียเงินแล้ว ยังเพิ่มผลข้างเคียงอีกด้วย

การฉีดยาสเตียรอยด์เข้าข้อ
ยาสเตียรอยด์เป็นยาลดการอักเสบซึ่งสามารถใช้ในการฉีดเข้าข้อโดยตรง เพื่อลดการอักเสบและอาการเจ็บปวดในผู้ป่วยโรคข้อกระดูกอ่อนเสื่อม โดยทั่วไปการฉีดยาสเตียรอยด์เข้าข้อจะทำโดยแพทย์ผู้เชี่ยวชาญโรคข้อหรือแพทย์ผ่าตัดกระดูก และไม่บ่อยมากกว่า 3-4 ครั้ง/1 ปี เนื่องจากการฉีดยาสเตียรอยด์เข้าข้อบ่อยๆ ในข้อที่รับน้ำหนัก เช่น ข้อสะโพก ข้อเข่า หรือข้อเท้า จะทำให้กระดูกอ่อนเสื่อมลงได้เช่นเดียวกัน

การฉีดยาไฮยารูโลนิคแอซิด (hyaluronic acid) หรือ hyaluronan
Hyaluronic acid หรือ hyaluronan เป็นส่วนประกอบของน้ำหล่อเลี้ยงข้อ ในผู้ป่วยโรคข้อกระดูกอ่อนเสื่อม hyaluronic acid มีปริมาณลดลงเมื่อเทียบกับคนทั่วไปและเสื่อมสลายเนื่องจากการอักเสบ การฉีดสาร hyaluronic acid (hyaluronic หรือ Hylan G-F 20) สัปดาห์ละครั้ง เป็นเวลา 2-5 สัปดาห์ ขึ้นกับชนิดที่ใช้ ช่วยลดอาการเจ็บปวดได้นานเป็นเดือนในผู้ป่วยที่ใช้ nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) อยู่แต่ควบคุมอาการไม่ได้ หรือผู้ป่วยที่รับประทานยาในกลุ่ม nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) ไม่ได้ ยาในกลุ่มนี้ค่อนข้างแพงและอาจมีผลข้างเคียง เช่น อาการ ปวด บวม ในบริเวณที่ฉีดได้

การใช้ยาทาหรือสเปรย์แก้ปวดบริเวณข้อ
ยาทาหรือสเปรย์แก้ปวดมีส่วนประกอบของยา nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), salicylates, สารระคายเคือง และยาชาที่ช่วยในการลดอาการปวดบริเวณข้อ ยาในกลุ่มนี้ช่วยลดอาการปวดด้วยการเพิ่มเลือดให้มาเลี้ยงในบริเวณผิวหนังรอบข้อ เพิ่มอุณหภูมิในบริเวณดังกล่าวซึ่งช่วยลดอาการปวด สารระคายเคืองช่วยกระตุ้นปลายประสาททำให้เกิดความเย็นหรือความร้อนซึ่งช่วยทำให้เกิดการบ่ายเบี่ยงความรู้สึกจากการเจ็บปวด ทำให้อาการเจ็บปวดลดลง สารระคายเคืองแคปไซซิน (capsaicin) จะช่วยลดสาร substance P ที่ปลายประสาททำให้เกิดอาการเจ็บปวดลดลง การทาแคปไซซินในระยะแรกจะทำให้เกิดอาการปวดแสบได้ซึ่งจะค่อยๆ ลดลงและหายไปเมื่อเวลาผ่านไป
 

การรับประทานอาหารที่มีประโยชน์ครบทุกหมวดหมู่และไม่ทำให้เกิดภาวะอ้วนมีส่วนสำคัญในการรักษาผู้ป่วยข้อกระดูกอ่อนเสื่อม ไม่มีข้อห้ามในการรับประทานอาหารในผู้ป่วยเหล่านี้ อาหารเสริมกลูโคซามีน (glucosamine) และคอนโดรอิตินซัลเฟต (chondroitin sulfate) ได้รับการนำมาใช้ในการรักษาโรคข้อกระดูกอ่อนเสื่อม สาร 2 ชนิดนี้เป็นส่วนประกอบของสารที่อยู่รอบๆ เซลล์กระดูกอ่อน จากการศึกษาในผู้ป่วยพบว่าสาร 2 ชนิดนี้ช่วยลดอาการเจ็บปวดได้ปานกลางและอาจช่วยลดการเสื่อมของกระดูกอ่อน แต่ยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัดว่าทำงานอย่างไรและปริมาณเท่าใดได้รับการดูดซึมไปที่ข้อหลังจากที่รับประทานเข้าไป ข้อมูลที่มีอยู่ในปัจจุบันพบว่าช่วยลดอาการเจ็บปวดที่ข้อเข่า แต่ยังไม่มีข้อมูลที่ชัดเจนว่าสาร 2 ชนิดนี้ช่วยลดอาการที่ข้อสะโพก สันหลัง และนิ้วมือ การศึกษาประสิทธิภาพของสาร 2 ชนิดนี้ในระยะยาวยังคงมีต่อไปและต้องมีเพื่อพิสูจน์ผลประโยชน์ที่พบจากการศึกษาก่อนหน้านี้

ผู้ป่วยโรคข้อกระดูกอ่อนเสื่อมส่วนใหญ่ไม่ต้องการผ่าตัดเลยในการควบคุมอาการ มีผู้ป่วยส่วนน้อยเท่านั้นที่ต้องการการผ่าตัดในการควบคุมอาการเจ็บปวดของข้อที่ควบคุมไม่ได้ด้วยยารับประทานและยาฉีดเข้าข้อ หรือข้อถูกทำลายอย่างมากจนใช้งานไม่ได้ การผ่าตัดอาจทำได้ด้วยการส่องกล้อง (arthroscopy) เพื่อกำจัดเศษของกระดูกอ่อนที่เสื่อมเสียสภาพหลุดอยู่ในข้อ ทำให้กระดูกอ่อนเรียบขึ้น ซ่อมแซมเส้นเอ็นที่ฉีกขาด การผ่าตัดอาจอยู่ในรูปของการตัดแต่งกระดูก (osteotomy) เพื่อให้น้ำหนักลงไปสู่บริเวณของกระดูกอ่อนที่ยังปกติอยู่ หรือถ้าข้ออยู่ในสภาพที่แย่มาก การผ่าตัดเปลี่ยนข้อจะช่วยลดอาการเจ็บปวดและช่วยการทำงานของข้อให้ดีขึ้น การผ่าตัดเหล่านี้มีค่าใช้จ่ายที่แพง ต้องการเวลาในการพักฟื้น และมีอายุขัยจำกัดขึ้นกับชนิดของข้อเทียมที่ใช้ และมีโอกาสที่จะติดเชื้อของข้อเทียมได้ในอนาคต การปลูกถ่ายกระดูกอ่อนจากบริเวณกระดูกอ่อนที่ดีมาสู่บริเวณกระดูกอ่อนที่เสื่อมในผู้ป่วยเดียวกันได้ถูกนำมาใช้ในการรักษาผู้ป่วยอายุน้อยที่เกิดอุบัติเหตุบริเวณข้อ แต่การรักษาด้วยวิธีนี้มีที่ใช้ในศูนย์แพทย์ใหญ่ๆ บางศูนย์เท่านั้น

การฝังเข็มถูกนำมาใช้ในทางการแพทย์หลายๆ โรค เพื่อทำการรักษาอาการเจ็บปวด รวมทั้งโรคข้อกระดูกอ่อนเสื่อม ผลการศึกษาแสดงให้เห็นทั้งประโยชน์และไม่มีประโยชน์ ยังคงต้องศึกษามากขึ้น เพื่อตัดสินใจว่าการฝังเข็มจะมีประโยชน์หรือไม่สำหรับโรคข้อกระดูกอ่อนเสื่อม ควรสอบถามข้อมูลเพื่อให้มั่นใจว่าผู้ทำการฝังเข็มใช้อุปกรณ์ที่สะอาด ปลอดภัย มีประกาศนียบัตร และมีประสบการณ์จริงๆ