สาเหตุที่ทำให้เกิดโรคแผลในกระเพาะอาหารที่พบได้บ่อย ได้แก่ การติดเชื้อ Helicobacter pylori (H. pylori) ซึ่งเป็นแบคทีเรียที่ชอบอาศัยอยู่ในกระเพาะอาหารที่มีกรดสูงและชอบชอนไชเข้าไปในเยื่อบุของกระเพาะอาหารและลำไส้เล็กส่วนต้นทำให้เกิดแผลได้ เชื่อว่าเชื้อ H. pylori สามารถติดต่อได้ทางปากจากการรับประทานอาหารและน้ำดื่มที่มีเชื้อปนเปื้อนอยู่

สำหรับสาเหตุอื่นๆ ที่ทำให้เกิดโรคแผลในกระเพาะอาหาร ได้แก่ การรับประทานยาต้านการอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ (nonsteroidal anti-inflammatory drugs หรือ NSAIDs) เช่น แอสไพริน ไอบูโปรเฟน เป็นต้น โดยผู้ที่ต้องใช้ยากลุ่มนี้บ่อยหรือเป็นเวลานานอาจเพิ่มความเสี่ยงของการเกิดแผลในกระเพาะอาหารได้